伟大发现!在对抗癌症的路上更进一步

新新 野兽生活研究所 2018-10-11

北京时间 10 月 3 日下午 5 时 45 分,2018 年度诺贝尔化学奖揭晓。


颁奖已经过了一周,但我们认为,这次的诺贝尔化学奖,还是很值得一提。理由在于,野兽生活研究所一直以来倡导的 进化论,被运用在这次诺奖得主们的研究中。

今年的诺贝尔化学奖,一半颁给了弗兰西斯·阿诺德(Frances H. Arnold)——她实现了 酶的定向演化




另一半则颁给乔治·史密斯(George P. Smith)和格里高利·温特(Sir Gregory P. Winter)——他们实现了多肽和抗体的噬菌体呈现技术

酶和抗体?这两个研究领域看上去风马牛不相及,为什么他们三位会一起拿奖呢?评选委员解释:“2018年诺贝尔化学奖得主控制了进化,并靠 进化 给人类带来最大利益。”


01

进化论,被运用在科学领域


进化论是什么?八个字足以说明:“物竞天择,适者生存”。

地球上的微生物经历了几十亿年无休无止的遗传、突变、选择,才呈现出如今这个丰富多彩的生物形态。

大自然的演化过程,不禁让人感叹造物者的神乎其技。万物之灵的人类,也是从远古的微生物进化而来。自达尔文提出进化论以来,众人一直在感叹进化论的奥秘,却从未想过,这个理论的实际用途。

然而,这次获得诺贝尔科学家的三位科学家脑洞大开,把横跨几十亿年的“进化论”,直接运用到 科学研究 上。

从左至右分别是弗兰西斯·阿诺德、乔治·史密斯、格里高利·温特

得主之一阿诺德将进化理论运用在 生产生物酶 上,实现了酶的定向演化。由于她对酶学有很大的贡献,后面我们就称她酶姨吧。


酶是一种极为重要的生物催化剂,可被用在工业生产、环境治理、能源再生等领域,取代化学产品。不过,要造出好的酶,并不容易。


酶的定向演化技术,让这一切变成可能。

另外 2 个诺贝尔奖得主,乔治·史密斯和格里高利·温特,以下简称史伯和温叔,则将进化理论运用到 生产抗体 上,这些抗体,可以和导致身体生病的蛋白质紧密结合,中和蛋白质的毒性,从而治愈人体免疫疾病,甚至癌症!

乔治·史密斯在大学庆祝得奖


02

酶,让空气清澈


前面提到,大自然中存在的生物酶,是化学反应的完美催化剂。拿人体为例,正是有淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶等生物酶的作用,食物进入体内后,才能温和有序地为身体供应能量。

酶是一种 天然的催化剂,而和酶恰恰相反的,则是对环境造成污染、对人体有害的 化学催化剂。比如,五氧化二钒就是一种广泛用于冶金、化工等行业的有毒催化剂,并在 2017 年被世界卫生组织列入 2B 类致癌物清单。

如果能够用天然存在的生物酶,代替这些有毒的工业催化剂,那么无污染的工业生产将成为可能,到时地球上再无雾霾。

现在没有雾霾的伦敦,曾经也是座“雾都”

所以,科学家们一直想将这些 神奇的酶 用于工业生产中。而酶姨正是研究酶的科学家之一。

酶姨早年的研究中,曾经试图通过改变酶的结构,来改造出所需的生物酶。


但她很快就放弃这个想法。大部分的酶,是氨基酸与小分子有机物的结合体,虽然其中构成物质并不多,但是这些氨基酸和小分子有机物的排列组合千变万化,要靠人力来强行改变这些捉摸不透的结构,几乎不可能。

酶姨改变酶结构的设想未能成功,但她并没有一直钻牛角尖。1990 年代,她从达尔文的自然演化中得到灵感,决心通过 进化 的方式,获得她所需要的生物酶。

既然自然界的生物们可以通过突变、选择,发展演变成现在这样多姿多彩的样子,为什么酶不可以呢?有了这个想法,酶姨开始了浩荡的生物酶自然选择过程。这个过程,可以简单囊括成 3 个步骤。

第一步,就是将酶对应的基因注入细菌中。

第二步,酶姨会扮演大自然的角色,人为地为这些细菌提供不同的生长环境。因为环境的变化,这些细菌会发生变异,他们生产的生物酶也会开始变异。

第三步,也是最后一步,酶姨会进行“人择”,对变异酶进行测试,挑选出对化学反应起最大催化作用的酶——这样她就能淘汰掉不需要的细菌,选出那些产生目标酶的细菌。


这样人为创造环境,并人为选择的过程,不止进行一次。

为了进化出最好的生物酶,酶姨需要 不停地循环反复这个过程,直到达成目标为止。这一套过程,就是酶的定向演化。

更新迭代过的酶,效力会比初时状态的酶,要强上成百上千倍。酶姨就利用了这项技术,进化出了枯草杆菌蛋白酶变异体,这种经过定向演化出的变异酶,比初始版本的功效高了 256 倍,是很好的洗涤用酶,可以瞬间把乌黑的衣物变得洁白亮丽。

当然,生物酶的用处可不局限在简单的洗涤剂。它运用于工业生产,可以代替有毒的工业催化剂,降低环境污染,例如:纺织工业利用淀粉酶脱浆、毛纺业利用脂肪酶脱脂、皮革业利用角蛋白酶脱毛等;

它用于环境治理,甚至可以降解一般微生物无法降解的塑料;


它用于能源行业,则可以生成对环境无害的能源,将来可能取代造成空污的石油与煤……

《鹿鼎记》里,韦小宝拥有一瓶神奇的化尸粉,只要少许,就可以让一具尸体在顷刻之间化为一滩水。有了这些经过人类选择的 酶,武侠小说的桥段也不无可能。在不久的未来,也许区区几滴酶,就可以分解一大片污染物。


03

抗体进化,地表最强杀癌技术


进化论和生物化学的结合,让 酶学( Enzymology,研究酶的化学本质、催化特性、生物学活性的分支学科)有了重大突破。

类似的理论基础,也被运用在 抗体合成,掀起另一波医学革命。

抗体,是能 和蛋白质相结合 的免疫球蛋白,作用是中和毒素,治愈疾病。我们小时候打的预防针,就是将灭活的病毒注入体内,让身体自发产生抗体,与这些病毒结合,让人对这些病毒产生免疫能力。

传统提取抗体的方式,是从已经产生抗体的健康人群中,抽取相应抗体。这个方法必须先找到体内已经存在抗体的人,再把提取出来的抗体纯化。如果病毒变异,旧有的抗体,将不再能发挥作用。

一个很知名的例子就是:2002 年盛行一时的非典,传播源是变异的 SARS 冠状病毒。由于当时没有能对付 SARS 病毒的抗体,导致这场疫情蔓延到东南亚乃至全球,一共造成 8422 例病患,919 人死亡的悲剧。



但是,通过多肽和抗体的噬菌体呈现技术,抗体进化的速度,就能赶上病毒变异速度,快速 K.O. 掉很多棘手的疾病。

这个神奇的 “多肽和抗体的噬菌体呈现技术”,到底是什么呢?一言以蔽之,这个技术,就是让进化过后能治愈相应疾病的抗体,通过 噬菌体 的形式呈现出来。

噬菌体是寄生病毒的一种,它会因为宿主的不同而呈现出不同的形态。打个比喻,噬菌体就是一个随着宿主而改变长相的寄生虫。


1985 年,史伯就利用了这一特性,把未知的基因信息嵌入噬菌体的 DNA,让噬菌体演化出相应的蛋白质。这样,他就可以检测相应蛋白质的成分,倒推出未知基因的作用。

1990 年,史伯和温叔灵机一动,把抗体和噬菌体相结合

他们把抗体的基因信息,嵌入噬菌体的 DNA,让噬菌体拥有抗体的特性,能够结合相应的蛋白质。他们还创造了一个噬菌体抗体库,把各型各样的抗体(包括我们熟知的乙肝抗体、感冒病菌抗体、肺结核抗体等等)统统放在一起。

这时候,只要丢入一种病毒,就会一石激起千层浪。这些拥有抗体特性的噬菌体,突然面临一个新环境,发生了突变,而各个噬菌体变化的方向又各不相同。

如果突变的方向有利于对付这个病毒,这些噬菌体就会和这个病毒相结合。

接下来,乔治·史密斯与格里高利·温特会留下那些 成功和病毒结合的变异噬菌体,而那些无法与病毒结合的噬菌体就被淘汰。

通过不停重复这个过程,最终留下的将会是和病毒结合最紧密的噬菌体。这些噬菌体,携带了抗体基因,是人类梦寐以求的救命抗体。这个不断人为选择的过程,和酶定向进化异曲同工,实现了抗体定向进化

也就是说,人类不用自己「亲手」作出抗体,而是给携带抗体基因的噬菌体一个环境,让他们自行进化出人类所需的抗体。

将生物进化论应用在抗体噬菌体上,让一些曾让病人绝望的疾病治疗,重现曙光。原本的不治之症,变成可治之症。

而第一个应用乔治·史密斯与格里高利·温特技术的抗体,就是 阿达木单抗。这种抗体中和了一种在自体免疫性疾病中,导致炎症的蛋白质 TNF-alpha。2002 年,这一药物被批准用于类风湿性关节炎的治疗,旋即成为同类药物的销售冠军。

除了困扰医界数十年的自体免疫性疾病,如桥本甲状腺炎、类风湿关节炎、白塞氏症等,这一技术还被运用在 治疗癌症 上。目前,乔治·史密斯与格里高利·温特已经研发出可以杀死癌细胞的抗体。

照这个趋势发展下去,未来人类,也许不再因病而死。


04

自然选择 v.s.自我选择


从单细胞生物,到平均拥有 37.2 万亿 个细胞的人类,我们都是经历过几十亿年进化出的物种。不用怀疑,你我都是基因变异自然选择中的佼佼者,才幸运地在地球上以人类的身份存在。

自然界的食物、气候、地理,都影响着人类进化的进程。我们从猿演化成人类的过程中,正是因为吃进大自然的恩赐——骨头、脂肪、几乎没有糖分的水果,才发展出强健的身体、巨大的脑容量、以及能撕裂肉类的坚固牙齿。

再之后精制高糖食物、抗生素的出现,毁坏了我们的肠道健康,带来肥胖以及一连串的慢性疾病,我们在饮食上背弃了传统,遗忘了数百万年来的进化历程。如果任由这种情况发展下去,我们就会像那些被科学家培养的微生物、噬菌体一样,朝着一个方向不停发展,不可遏制……

但是,科学家能用人为干预的方式,主导细菌、噬菌体的进化方向,创造出对人类有意义的酶和抗体。


而我们为什么不可以呢?


世间万物都受环境的影响,不由自主地变异进化。唯有人类,可以自行创造环境,控制自我的发展。

在饮食上,选择对健康有利的饮食,让身体一天天更强壮。在工作上,选择做有复利的事,让能力一天天精进。在生活上,选择包容,让心境一天天舒展。自我选择,自我进化,掌控权就在手中。



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主要参考资料:


[1] https://www.nobelprize.org/prizes/lists/all-nobel-prizes-in-chemistry/

[2] https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2018/summary/

[3] http://fhalab.caltech.edu/

[4] http://biology.missouri.edu/people/?person=94

[5] https://biology.missouri.edu/news/george-p-smith-wins-2018-nobel-prize-in-chemistry/

[6] https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/

[7] https://en.wikipedia.org/wiki/Nobel_Prize_in_Chemistry

[8] http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2018/10/04/thoughts-on-the-chemistry-nobel-prize

[9] http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2018/10/04/thoughts-on-the-chemistry-nobel-prize

[10] http://time.com/5413667/nobel-chemistry-prize-2018/

[11] https://abcnews.go.com/Technology/wireStory/latest-scientists-awarded-chemistry-nobel-prize-58251073

[12] https://www.columbiamissourian.com/news/local/george-smith-s-breakthrough-takes-vaccine-development-into-the-future/article_2f58a578-c721-11e8-9f2f-c35f5928024d.html

[13] https://www.efefuturo.com/entrevista/arnold-oleada-nobel-quimica-mujeres/

[14] https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/nobel-in-chemistry-awarded-for-directed-evolution-of-enzymes-and-antibodies/81256304

[15] STOCKHOLM/LONDON (Reuters) - Two Americans and a Briton won the 2018 Nobel Prize for Chemistry on Wednesday for harnessing the power of evolution to generate novel proteins used in everything from environmentally friendly detergents to cancer drugs.

[16] https://www.teknoscienze.com/nobel-prize-in-chemistry-2018-frances-h-arnold-george-p-smith-and-sir-gregory-p-winter/

[17] https://www.nytimes.com/2018/10/03/science/chemistry-nobel-prize.html




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